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第四军医大学抗CD147人源化抗体治疗COVID-19的临床试验:有效且安全

03-25 16:18 天辉-健康频道

SARS-CoV-2是一种新型的人类冠状病毒,目前尚无特效抗病毒药物。

此前,3月14日,第四军医大学陈志南、朱平及边惠洁共同通讯在预印版平台bioRxiv在线发表未经同行评审的题为“SARS-CoV-2invadeshostcellsviaanovelroute:CD147-spikeprotein”的研究论文,研究通过利用人源化抗CD147抗体、表面等离子体共振(SPR)、免疫电子显微镜等技术,发现SARS-CoV-2可通过与受体CD147结合的新途径侵入宿主细胞。

Meplazumab是一种人源化的抗CD147抗体,可以竞争性地抑制SP和CD147的结合,防止病毒入侵宿主细胞。

Meplazumab来自第四军医大学的国家分子医学转化科学中心,由陈志南院士团队开发。该药对恶性疟原虫也有体外抑制效果。2019年3月15日,由江苏太平洋美诺克生物药业有限公司开发的meplazumab被FDA授予了治疗疟疾的孤儿药资格。

3月21日发表在预印本平台medRxiv上的一篇论文“MeplazumabtreatsCOVID-19pneumonia:anopen-labelled,concurrentcontrolledadd-onclinicaltrial”,就对Meplazumab治疗COVID-19肺炎进行了临床试验,为此前的研究提供了佐证。

本次研究中,第四军医大学陈志南,朱平及边惠洁等人继续参与。

(网页截图)

本次研究的目的是评估Meplazumab作为附加治疗COVID-19的疗效和安全性。

方法:所有患者均接受国家卫计委发布的2019年新型冠状病毒病诊治推荐策略。

符合条件的患者分别在第1、2、5天静脉给予10mg的Meplazumab。同期住院患者为同期对照。

定义统计分析的结束点包括病毒学清除率、病例严重程度、胸片和实验室检查。

该试验得到了唐都医院伦理委员会的批准,并在ClinicalTrials.gov上注册,编号为NCT04275245。

17例患者于2020年2月3日至2020年2月10日期间被纳入Meplazumab组。

11例住院患者作为同期对照。基线特征在两组间基本平衡。

人口统计学、共病、流行病学暴露、处方治疗、体征和症状以及病例严重程度在两组之间大体平衡。Meplazumab组患者的中位年龄为51岁(IQR49-67),对照组为64岁(IQR43-67)。两组患者均有流行病学暴露史。Meplazumab组和对照组的潜在共病率分别为52.9%和36.4%,包括糖尿病、高血压、心血管疾病和帕金森病。

随访28天,分析各组病例严重程度及出院病例分布情况。在第7、14、21、28天,Meplazumab组的总改善率(定义为出院或改善病例的百分比)分别为17.6%(3/17)、47.1%(8/17)、82.4%(14/17)和94.1%(16/17),而对照组分别为0%(0/11)、27.3%(3/11)、54.5%(6/11)和81.8%(9/11)。对照组于第7天观察到1例病情加重。在观察结束时(第28天),两组与基线相比均有显著改善(Meplazumab和对照组均p<0.001)。

危重病例的康复对降低COVID-19的死亡率至关重要。为了观察Meplazumab对重症和危重病例的附加治疗效果,研究人员分析了出院时间,结果如图2A所示,Meplazumab治疗对重症和危重病例的出院有显著改善(p=0.006)。对照组随访期间无出院病例。

自治疗后7天起,两组重症和危重病例的病情严重程度与基线相比均有显著改善(图2B)。特别是在第28天,对照组有4例重症和1例危重病例好转,无一例出院。Meplazumab组出院9例(6例重症,3例重症),2例重症好转为普通,1例重症好转为重症,与对照组相比,疗效显著(p=0.021,图2B)。

这些结果表明,Meplazumab治疗COVID-19肺炎,特别是重症和危重病例,能加速病情的好转和迅速恢复。在这项试验中,所有患者都没有死亡报告。

由两名放射科医生独立进行胸部放射学分析,并根据磨玻璃混浊和实变面积与基线比较进行分级。如图3所示,与基线检查相比,两组的胸片检查在28天内逐渐改善。在第7天,Meplazumab组中,1例(5.9%,1/17)改善超过50%,7例(41.2%,7/17)改善25-50%,而对照组中没有患者改善超过25%。

在第14天,Meplazumab组47.1%(8/17)的患者病情改善超过50%,而对照组则无类似情况。21天时,Meplazumab组12例(70.6%,12/17)改善50%以上,3例(17.6%,3/17)改善25-50%,对照组3例(27.3%,3/11)改善50%以上,5例(45.5%,5/11)改善25-50%。在第7天、第14天和第21天,Meplazumab组比对照组有更显著的疗效(分别为p=0.010、p=0.006和p=0.037),这与病情的改善相一致。

Meplazumab治疗患者的代表性胸部CT图像如图4所示。

在本试验中,病毒清除率通过阴性转化率和阴性时间来评估。第7天,对照组病毒核酸阴转率为27.3%(3/11),第14天达到54.4%(6/11)。而Meplazumab组在第7天的发生率为76.5%(13/17),在第14天达到94.1%(16/17),明显高于对照组(p分别为0.019和0.022)。对病毒阴性时间的分析表明,Meplazumab治疗的患者在较短的时间内明显转为阴性(median3,95%CI[1.5–4.5]vs.13,[6.5–19.5];p=0.014,HR=0.37,95%CI[0.155–0.833],见图5)。所有这些数据表明,Meplazumab治疗对清除SARS-CoV-2有明显的疗效。

据报道,淋巴细胞减少是COVID-19肺炎的典型特征,与预后密切相关。在本次研究中,研究人员比较了两组治疗前后的淋巴细胞计数。如图6A所示,在观察期(第7至28天),两组淋巴细胞计数均正常(>0.8×109/L)的患者百分比均增加,而Meplazumab组的改善更为显著。与基线相比,Meplazumab组的百分比早在第7天就显著提高(p=0.031),但在随访期间,对照组没有显著性差异。

研究人员还测量了CRP的浓度,作为COVID-19严重程度的预测因子。如图6B所示,从第3天到第28天,CRP浓度正常(≤5mg/L)的患者百分比从52.9%(9/17)增加到82.4%(14/17),表明与基线水平相比显著增加(在第3、7、14、21和28天时均p<0.05)。在对照组中,在第14天和第21天与基线相比观察到显著的增加。数据表明,Meplazumab在早期治疗中对病毒引起的急性炎症具有控制作用。

Meplazumab治疗后无其他不良反应,包括注射部位周围反应、皮疹、恶心、呕吐、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、总胆红素、白蛋白和肌酐等。

论文中称,这项结果支持开展meplazumab治疗COVID-19肺炎的大规模研究。本次研究结果受到受试者的小规模和缺乏平行对照的限制。因此,需要通过更大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验来证实,以全面评估meplazumab治疗COVID-19肺炎的疗效和安全性。

原文来源:

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.20040691v1

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